胆固醇的生物合成的调节

天睿

　　细胞能合成自身的胆固醇，但各种细胞合成速率差别很大，并且随时间、机体状况的不同而存在差异，这就涉及到胆固醇生物合成的调节。影响胆固醇代谢周转的主要因素有饮食、吸收、排泄和体内转化代谢（转变为胆汁酸、类固醇激素）。外源性胆固醇（食物摄取）能阻碍胆固醇的合成，而胆固醇的排泄（以中性胆固醇‐胆汁酸形式）则促进胆固醇的合成。最重要的是肝脏内胆固醇生物合成的调控。
　　参与肝脏胆固醇生物调节的因素是底物、辅因子和（或）效应物的供应。乙酰辅酶A是进入胆固醇生物合成机器的主要酰源，因此胞液中乙酰辅酶A的供应就成为胆固醇生物合成的一个限制因素。另一因素是催化生物合成反应的酶活力和酶量。在不同的机体状态下，胆固醇生物合成途径中的各种酶的活性和酶量肯定会有所变动。研究发现机体至少从三个方面影响酶促反应的能力：①反馈抑制作用，从消化道吸收的胆固醇在不同程度上抑制其合成；②进食或禁食的作用；③昼夜节律。
        　　机体调节胆固醇生物合成最主要的酶是H MG‐CoA还原酶和H MG‐CoA合成酶。催化固醇类合成的决定步骤的鲨烯合成酶也起一定作用。其中以H MG‐CoA还原酶最为关键，研究发现在不同的代谢情况下胆固醇生物合成的速率与HMG‐CoA还原酶活性保持一致。胆固醇生物合成速度在昼夜之间可相差4～5倍之多，午间合成最快，上午10时左右合成最慢，这与体内H MG‐CoA还原酶的活性变化是一致的。动物给予胆固醇的食物，肝内胆固醇合成减少，同时HMG‐CoA还原酶活性减弱。其机制为细胞表面的受体结合及摄取有关脂蛋白（如乳糜微粒残粒、低密度脂蛋白）后，脂蛋白被溶酶体水解释出胆固醇。一方面游离胆固醇进入胞浆的代谢池供细胞利用，另一方面可酯化成胆固醇酯储存，游离胆固醇水平升高可反馈抑制HMG‐CoA还原酶，减少细胞自身合成胆固醇，还可抑制脂蛋白受体的合成，减少摄取细胞外的胆固醇。
          
        　　HMG‐CoA还原酶是自然界最精确调节的酶之一，研究发现其有以下几种反馈调节机制：①转录水平的调节；②翻译水平的调节；③降解水平的调节；④共价磷酸化的调节。cAMP活化的蛋白激酶可使H MG‐CoA还原酶磷酸化而丧失活性，而磷酸酶使之去磷酸而激活。
       
        　　许多激素对HMG‐CoA还原酶活性有影响，如肾上腺素促进该还原酶的合成，导致胆固醇合成速率加快；甲状腺素也有促进作用，胆固醇合成加快，但同时又增加胆固醇分解和排泄，而且后者大于前者的作用，因此总的趋势是使血浆胆固醇水平下降。有人推测有些激素是通过CA MP变化而影响酶活性的，胰高血糖素通过CAMP活化的蛋白激酶使之失活，从而使乙酰辅酶A向合成酮体的方向代谢，胰岛素则有相反的作用。
       
        　　胆固醇生物合成还受固醇载体蛋白的控制，它可与鲨烯结合成水溶性中间产物，促进下步酶催化反应的进行而有利于胆固醇合成。
       
        　　肝脏中胆固醇合成还受脂肪代谢的影响，当脂肪代谢加快，不仅血中甘油三酯水平升高，胆固醇合成也明显增强。